현미경으로 보면 바늘 모양의 결정 덩어리가 모여 자연광 아래에서 하얗게 빛납니다.
최근 Changjiang Daily의 기자들은 화중 과학 기술 대학 통지 의과 대학 약학부 신약 실험실에서 중국 약초인 Anoectochilus roxburghii에서 단일 화합물인 킨세노사이드가 분리되는 것을 목격했습니다. 이 성분은 전통적인 약리학적 활성을 결정합니다.Anoectochilus roxburghii.
원주형 결정성 키세노사이드가 플라스크 바닥에 남아 있습니다. 사진: 창장일보 리용강 기자
야생 Anoectochilus roxburghii는 1990년에 주요 생산 지역인 Fujian성에서 멸종 위기 식물로 등록되었습니다. 2021년 8월 7일에 야생 Anoectochilus roxburghii는 중국의 국가 2급 보호 야생 식물 목록에 포함되었습니다. 이 공장은 지난 20년 동안 극적인 변화를 겪었습니다. 화중과학기술대학교 통지의과대학 연구실에서 장용휘 교수팀은 1급 소분자 혁신 화학약물인 키네노사이드 정제를 개발하는 데 20년 동안 헌신적인 연구를 진행했습니다. 이 제품은 올해 7월 28일 임상 1상 국가승인을 획득했으며, 인체 대상 임상 1상 개시를 앞두고 있다. 이전에는 간 질환 예방 및 치료를 위한 Anoectochilus roxburghii의 발명 및 적용에 관한 10개의 특허가 2억 4천만 위안의 마일스톤 지불금으로 양도되었습니다. 인공재배된 Anoectochilus roxburghii는 핵심 약용 활성 성분인 킨세노사이드 함량이 야생 품종에 비해 높아 품질이 꾸준히 향상되고 있습니다. Fujian 지역 주민들 사이에서 약용 및 식용 허브로서 2,000년의 역사를 지닌 Anoectochilus roxburghii는 이제 화학 의약품, 현대 전통 중국 의약품 및 약용 식품 동종 허브 원료로 가공될 수 있습니다.
장용휘 교수팀은 또한 킨세노사이드의 화학적 합성 경로를 성공적으로 구축했습니다. 이는 킨세노사이드가 화학적 합성을 통해 생산될 수 있음을 의미합니다.
Anoectochilus roxburghii를 통해 중국 전통 의학과 서양 의학의 융합이 실현됩니다.
장용휘 교수. 사진: 창장일보 리용강 기자
2,000년의 민간 활용 — 실험실에서 Anoectochilus Roxburghii의 기능적 비밀을 밝히다
농가에서 태어난 장용휘는 1991년 후베이성 황강중학교를 졸업하고 통지의과대학(현 화중과기대학 통지의과대학)에 약학을 전공했다.
1970년대 천연약학 연구가 부흥하면서 천연약학화학이라는 새로운 학문이 탄생했습니다. 대학원 과정에서 Zhang은 이 분야를 전공했으며 천연 약학 화학에 대한 광범위한 연구 방법과 기술을 체계적으로 습득했습니다.
2000년에 석사 학위를 취득한 후 Zhang은 캠퍼스에 머물면서 자연 의학 연구를 수행했습니다. "중국 약초는 수천년에 걸친 역사를 가지고 있습니다. 과거에는 대부분의 약초의 치료 효과 뒤에 있는 물질적 근거를 명확히 할 수 없었지만 이제는 그것을 알아낼 결단력과 자신감이 있습니다"라고 Zhang은 회상했습니다. 몇 달 안에 그는 Anoectochilus roxburghii를 연구 주제로 설정했습니다.
Anoectochilus roxburghii는 Anoectochilus 속의 난초로, 독특하고 아름다운 특징인 황금맥 네트워크로 덮인 짙은 보라색-빨간색 잎을 특징으로 합니다. 중국 복건성, 대만, 윈난성, 일본 및 여러 동남아시아 국가에서 자랍니다.
산림 재배 Anoectochilus roxburghii.
기자들은 올해 8월 13일부터 15일까지 푸젠성 산밍현 용안시 지역 약초농가들을 인터뷰했다. 농민들은 "새들이 Anoectochilus roxburghii 잎을 인삼으로 여기기 때문에 우리는 이를 '새인삼'이라고도 부른다. 산에 사는 야생동물도 그것을 먹는다. 우리 조상들은 이것을 오래 전부터 관찰했다"고 말했다.
Fujian 지역 주민들은 Anoectochilus roxburghii를 "허브의 왕"으로 부르며, 민간 사용 역사는 2,000년 이상으로 거슬러 올라갑니다. 어린이의 열성경련, 독사물림, 숙취해소, 노인의 만성기침, 산후허약 등에 쓰인 만능 해독약으로 알려져 있다. 전통적인 중국 웰니스 개념에서는 "내부 열"과 "독소"가 질병의 근본 원인이며 열 제거 및 해독을 핵심 건강 우선순위로 삼습니다.
Zhang이 Anoectochilus roxburghii를 연구하도록 영감을 준 것은 수천 년 동안 전해 내려온 이러한 지속적인 민간 의학적 지혜였습니다. “아직 아무도 그 화학 성분을 체계적으로 분석하지 않았기 때문에 그 효과를 담당하는 정확한 활성 성분이 확인되지 않았습니다.”
2004년에 강사로 재직하던 중 Zhang은 Anoectochilus roxburghii를 중심으로 한 국립자연과학재단 프로젝트를 제출하고 연구 자금으로 220,000위안을 확보하여 공식적으로 허브에 대한 연구를 시작했습니다.
2004년 여름 방학 동안 Zhang은 Anoectochilus roxburghii를 채취하기 위해 두 명의 대학원생을 Fujian Province의 Zhangzhou 시로 이끌었습니다. 당시에는 현지에 인공 재배가 없었고 야생 식물만 볼 수 있었습니다. 약초 공급업체에 재고가 없는 상황에서 팀은 베테랑 약초학자를 찾기 위해 산악 지역을 여행했고, 연구비 33,000위안을 내고 말린 Anoectochilus roxburghii 3kg을 구입했습니다.
2년에 걸쳐 추출, 분리 및 정제를 통해 Zhang은 글리코사이드가 지배적인 Anoectochilus roxburghii로부터 10개 이상의 화합물을 분리했습니다. 이는 Fujian에서 재배된 Anoectochilus roxburghii로부터 킨세노사이드를 최초로 성공적으로 분리한 사례입니다.
말린 Anoectochilus roxburghii실험실 테스트를 위해 다양한 품종이 있습니다. 사진: 창장일보 리용강 기자
Zhang과 그의 팀은 Anoectochilus roxburghii에서 추출한 주요 화합물 범주에 대한 동물 실험을 수행하여 이전에 일부 연구자들이 가정했던 플라보노이드나 다당류가 아닌 킨세노사이드가 허브의 핵심 약리학적 활성 성분임을 확인했습니다.
Anoectochilus roxburghii에서 추출한 Kinsenoside는 배당체 화합물입니다. Zhang은 "Anoectochilus roxburghii의 품질은 이 단일 화합물인 킨세노사이드의 함량으로만 판단됩니다."라고 말했습니다.
추가 연구는 계속해서 놀라움을 가져왔습니다. 야생 Anoectochilus roxburghii는 중량 기준으로 10% 이상의 킨세노사이드를 함유하고 있는 반면, 인공 재배 품종은 훨씬 더 높은 농도를 함유하고 있습니다. 즉, 허브 100g마다 최소 10g의 킨세노사이드가 함유되어 있다는 의미입니다. 단일 활성 화합물의 함량이 이렇게 높은 것은 중국 약초 중에서 극히 드뭅니다. 대부분의 약용 식물에는 개별 활성 성분이 1% 미만으로 포함되어 있으며, 잘 알려진 파클리탁셀은 탁수스 껍질의 0.01%에 불과합니다.
새로운 화학 약물을 개발할 때 연구자들은 일반적으로 효능을 강화하거나 독성 부작용을 줄이기 위해 유망한 후보 화합물의 원래 분자 구조를 수정합니다. 그러나 Zhang 팀은 킨세노사이드의 고유 분자 구조가 최적의 치료 효과를 제공하며 구조적 변형이 전혀 필요하지 않다는 것을 발견했습니다.
모든 의약 물질은 잠재적인 독성 위험을 갖고 있지만 체계적인 독성학 테스트를 통해 킨세노사이드가 사실상 무독성이라는 것이 입증되었습니다. “이것은 우리 조상들이 물려준 귀중한 보물입니다.”
실험실 데이터를 통한 재배 안내 — 멸종 위기에 처한 식물 활성화
8월 14일 이른 아침, 산밍시 용안시에서 약 60km 떨어진 곳에서 42세의 소빙장(Su Bingzhang)과 72세의 어머니가 모소대나무 숲 아래에서 흙을 풀었습니다. 그들은 9월에 이곳에 Anoectochilus roxburghii 묘목 600,000그루를 이식할 계획이었습니다.
이 지역은 해발 500m가 넘는 우이 산맥의 지류에 자리잡고 있으며 무성한 모소 대나무 천개로 덮여 있습니다. 얇은 햇빛이 대나무 잎을 통해 붉은 토양으로 스며듭니다. 기자들과 함께 산에 오른 Yong'an Huangnijia Co., Ltd.의 설립자인 Shen Shaorong은 "Anoectochilus roxburghii는 직사광선을 견딜 수 없습니다. 자연 환경에서는 큰 나무와 대나무가 그늘 역할을 하는 숲 아래에서 자랍니다."라고 설명했습니다.
Su Bingzhang(뒤쪽)과 농부들은 수확된 Anoectochilus roxburghii를 산 아래로 운반합니다. Su Bingzhang 제공
하카 출신인 Shen Shaorong은 2005년에 Anoectochilus roxburghii의 인공 번식 및 재배 기술을 연구하기 시작했습니다. 2013년 봄에 Zhang은 실험실 연구를 위해 생 Anoectochilus roxburghii를 구하기 위해 학생들과 함께 Yong'an에 있는 Huangnijia Co., Ltd.를 방문했습니다. 당시 Zhang의 다음 연구 단계는 신약 개발을 진전시키기 위한 킨세노사이드의 치료적 강점을 확인하는 것을 목표로 했으며, Shen은 이미 조직 배양 묘목 증식, 숲 아래 및 온실 재배 기술을 숙달했습니다.
이번 Yong'an 견학 이후 Zhang의 연구실에서 사용된 대부분의 생 Anoectochilus roxburghii는 Shen의 농장에서 공급되었습니다. Shen은 또한 종자 선택 및 재배 최적화를 안내하기 위한 테스트를 위해 식물 샘플을 Zhang의 연구실로 보내기 시작했습니다.
올해 8월 14일 인터뷰에서 쉔 씨는 "그때 그는 Anoectochilus roxburghii가 독성 부작용이 거의 없이 혈당강하 효과를 발휘한다는 것을 확인했다고 나에게 말했다. 그 한 문장이 내가 오늘날까지 인공재배를 계속 연구하게 된 동기가 됐다"고 회상했다.
현재 Shen은 "회사 + 농부" 모델에 따라 3,200mu 규모의 Anoectochilus roxburghii 농장을 운영하고 있습니다. 각 뮤는 220kg의 신선한 잎을 생산하며 저온 건조를 통해 22kg의 건조 허브로 가공되며 킬로그램당 5,800위안으로 판매됩니다.
100mu 규모의 대나무 숲을 조심스럽게 관리하는 Su Bingzhang씨는 “모종을 심기 전에 야채 모판을 준비하는 것처럼 토양을 미세한 입자로 분쇄합니다.”라고 말했습니다. "Anoectochilus roxburghii 재배가 없었다면 이 산악지대는 황폐했을 것입니다." 햇볕에 그을린 농부는 솔직하게 웃었다. Su는 감귤류, 쌀, Moso 대나무 및 Anoectochilus roxburghii를 재배하기 위해 이주 작업을 한 후 10년 전 고향으로 돌아왔습니다. 이제 그 약초는 그의 연간 총수입의 절반을 차지합니다.
농부들이 윈난성 린창 자오위산(Jiaoyu Mountain)에서 Anoectochilus roxburghii 병묘를 검사하고 있습니다. 첸 링 제공
Su는 그가 재배한 Anoectochilus roxburghii가 지난 10년 동안 얼마나 많은 양이 Zhang의 실험실에 전달되었는지에 대한 기록이 없습니다. 화중과학기술대학교 통지 의과대학 신약연구소 연구원인 왕 야펜(Wang Yafen)은 분명한 추세를 지적했습니다. 즉, 테스트를 위해 보내진 인공 배양된 Anoectochilus roxburghii 샘플의 킨세노사이드 수치가 해마다 일관된 품질 개선과 함께 계속 증가하고 있다는 것입니다.
Anoectochilus roxburghii가 "허브의 왕"으로 영예를 누리는 Fujian에서는 지역 주민들이 프리미엄 품질을 판단할 과학적 기준이 부족했습니다. 그들은 인삼과 유사한 야생 약초가 성장 주기가 길어질수록 품질이 좋아진다고 믿었습니다. 당시 현지 시장 가격에는 이러한 오해가 반영되어 있었습니다. 2년생 꽃이 피는 Anoectochilus roxburghii는 진당 2,000위안에 팔렸고, 1년생 꽃주는 진당 1,000위안에 팔렸습니다.
Zhang의 실험실 데이터는 수천 년 된 민간 신앙을 뒤집었습니다. 테스트에 따르면 꽃이 피는 Anoectochilus roxburghii는 꽃이 피지 않는 식물보다 훨씬 적은 양의 킨세노사이드를 함유하고 있으며 재배 주기가 길다고 해서 효능이 더 높아지는 것은 아닙니다.
Anoectochilus roxburghii에는 잎 모양에 따라 둥근 잎, 뾰족한 잎, 큰 잎 및 얇은 잎 계통으로 분류되는 다양한 변종이 있습니다. 자체 개발한 테스트 프로토콜을 사용하여 Zhang은 잎에 가장 높은 농도의 킨세노사이드가 포함되어 있음을 확인했습니다. 이러한 발견이 재배자들과 공유된 후, 큰 잎 품종이 빠르게 주류 재배 품종이 되었습니다.
농부들은 윈난성 린창(Lincang) 자오위산(Jiaoyu Mountain)에서 Anoectochilus roxburghii를 수확합니다. 첸 링 제공
복건성 용안시에서 거의 1,800km 떨어진 윈난성 린창(Lincang) 자오위산(Jiaoyu Mountain)에서 40무의 Anoectochilus roxburghii가 번성합니다. Yunnan Shanyuan Biotechnology Development Co., Ltd.의 Chen Ling 대표는 Huazhong 과학 기술 대학의 Yu Longjiang 교수가 2017년에 Yunnan에서 빈곤 완화 프로젝트로 Anoectochilus roxburghii 재배를 도입하여 현지 농부들에게 인공 재배 기술을 교육했다고 설명했습니다. Zhang Yonghui 교수는 현재 Anoectochilus roxburghii에 대한 윈난성 지역 식품 안전 표준 초안 작성을 지원하고 있으며, 5년간의 연구 끝에 그의 기술 지침에 따라 공식화 된 Anoectochilus roxburghii에 대한 푸젠성 지역 식품 안전 표준이 2022년 6월에 공식적으로 발행 및 시행되었습니다. 점점 더 많은 농부들이 Anoectochilus roxburghii 재배에 참여하고 있습니다.
Zhang이 공유한 불완전한 통계에 따르면 전국 Anoectochilus roxburghii 재배 면적은 100,000무가 넘고 연간 산업 생산량은 200억 위안에 달합니다. 한때 멸종위기에 처했던 야생식물인 Anoectochilus roxburghii는 현대 과학기술의 지원으로 다시 활성화되어 인류에게 지속적으로 혜택을 주고 있습니다.
20년간의 흔들림 없는 연구 — 민간요법에 뿌리를 둔 자신감
지역 주민들은 주로 Anoectochilus roxburghii를 끓여서 달이거나 허브차를 끓여 섭취합니다. 역사적 문서에는 혈당 강하 및 지질 저하 효과가 기록되어 있습니다.
Zhang의 첫 번째 연구 목표는 혈당 조절이었습니다. 동물 실험에 따르면 킨세노사이드는 중간 정도의 혈당 강하 활성을 나타내지만 전통적인 당뇨병 치료제인 메트포르민보다 약한 것으로 나타났습니다. Zhang은 모델 동물의 혈당 수치가 30mmol/L에 도달했다고 설명했습니다. 메트포르민은 혈당 수치를 대략 7mmol/L로 감소시킨 반면, 킨세노사이드는 포도당을 약 10mmol/L까지만 낮췄습니다. 혁신적인 화학신약 개발을 위해서는 후보물질이 기존 의약품을 능가해야 임상적 가치를 갖출 수 있어 저혈당 연구 방향이 정체됐다.
Zhang의 두 번째 연구 초점은 지질 조절이었습니다. 수년간의 반복된 실험을 통해 킨세노사이드의 지질 저하 효능이 스타틴 약물에 미치지 못함을 확인했으며, 이는 신약 개발 팀에 또 다른 큰 좌절을 안겨주었습니다.
장용휘 교수(맨 오른쪽)가 실험실에서 실험 진행 상황을 검토하고 있습니다. 사진: 창장일보 리용강 기자
“더 깊이 파헤쳐 보세요.” 팀원들이 어려움에 처할 때마다 Zhang은 이 주문을 사용하여 실험 데이터에 숨겨진 미묘한 단서를 간과하지 않도록 격려했습니다.
정체된 이 두 가지 연구 방향은 나중에 중요한 통찰을 드러냈습니다. 즉, 킨세노사이드는 메트포르민의 독립형 혈당 강하력이나 스타틴의 단독 지질 저하 강도와 일치할 수 없지만 혈당과 혈중 지질 모두에 대한 이중 조절 효과는 단일 약제와 비교할 수 없는 포괄적인 대사 이점을 제공합니다.
Zhang은 “중국 약초로서 Anoectochilus roxburghii에 내장된 고대 민간 지혜는 새로운 돌파구가 발견될 것을 보장합니다”라고 말했습니다. 숙취를 완화하고 간을 보호하기 위해 허브를 사용하는 민속 전통을 바탕으로 그의 팀은 킨세노사이드의 간 보호 메커니즘에 대한 연구로 전환했습니다.
Zhang의 연구실에서는 연구 가속화를 위해 알코올성 간 손상, 약물 유발성 간 손상, 담즙울체성 간 손상, 방사선 유발성 간 손상, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증 등 6가지의 서로 다른 동물 간 손상 모델을 확립했습니다.
연구 진행 속도를 높이기 위해 Zhang은 화합물의 반감기를 테스트하기 위해 실험 용량을 자체 투여했습니다. 실험을 통해 동물 모델과 인간 대상 모두에서 킨세노사이드가 투여 후 2시간 동안 최고 혈중 농도에 도달하는 것으로 확인되었습니다.
P장용휘 교수(맨 오른쪽)가 실험실에서 실험 진행 상황을 검토하고 있습니다. 사진: 창장일보 리용강 기자
Zhang의 학생 중 한 명인 Wang Yafen은 “가장 바쁜 시기에 두 달 동안 집에 돌아가지 않고 캠퍼스에서 살았습니다.”라고 회상했습니다. 그녀는 전체 연구팀을 휴식을 상기시키는 일이 필요한 끊임없는 작업자라고 설명했습니다. 월요일부터 토요일까지 공식적인 업무 시간이었지만, 연구실은 대부분의 일요일에 사람들로 꽉 차 있었고 밤샘 연구 세션도 흔했습니다.
포괄적인 실험 작업을 통해 빠르게 획기적인 성과를 거두었습니다. 약학부의 Xiang Ming 교수와 협력하여 Zhang 팀은 독특한 항섬유화 간 활동과 함께 실험적 자가면역 간염에 대한 킨세노사이드의 치료 효능을 확인했습니다. 장 교수는 “간섬유화증 치료제는 아직 글로벌 시판 승인을 받은 신약이 없다”며 “연구가 성공하면 간염에서 간경변, 간암으로의 진행을 막을 수 있는 치료제를 개발할 수 있을 것”이라고 말했다. 킨세노사이드는 알코올성, 약물 유발성, 담즙정체성, 방사선 관련, 비알코올성 지방간 질환 및 간 섬유증 등 테스트된 6가지 간 손상 모델 모두에서 강력한 보호 효과를 나타냅니다.
간 보호 연구 흐름은 혁신적인 결과를 가져왔습니다. 올 8월 초, Anoectochilus roxburghii 연구에서 비롯된 10개의 특허가 기술 이전을 완료했으며, 저분자 화학 약물로 개발된 킨세노사이드 정제가 국립 의약품 관리청(National Medical Products Administration)에서 발급한 1상 임상 시험 승인을 획득했습니다.
장용휘 교수가 실험실에서 실험 진행 상황을 검토하고 있습니다. 사진: 창장일보 리용강 기자
20년 연속으로 Zhang은 자신의 팀을 이끌고 Anoectochilus roxburghii에 대한 확고한 헌신적인 연구를 진행했습니다. 그는 자신의 20년 동안의 인내와 자신감을 두 가지 기둥, 즉 Anoectochilus roxburghii의 중단 없는 2,000년 민간 의학 유산과 지속적인 국가 연구 자금 지원 덕분이라고 생각합니다.
초기 국립 자연 과학 재단의 지원 외에도 Anoectochilus roxburghii 프로젝트는 2010년 국가 주요 신약 창조 과학 기술 특별 프로젝트, 2013년 국가 863 첨단 기술 연구 개발 프로그램의 지원을 받았으며 후베이성, 우한 시 정부 및 화중 과학 기술 대학교로부터 상당한 재정 보조금을 받았습니다.
Zhang의 팀은 또한 킨세노사이드에 대한 실행 가능한 화학 합성 경로를 완전히 확립했습니다. "이 획기적인 발전은 전통 중국 의학과 서양 제약 화학 사이의 격차를 해소합니다."
Zhang은 추출된 킨세노사이드가 99.5%를 초과하는 순도를 달성하여 화학 약품 또는 현대 전통 중국 의학으로 개발할 자격이 있다고 설명했습니다. 화학의약품으로 임상시험을 진행 중인 킨세노사이드 정제는 순도 99.5%의 킨세노사이드를 함유하고 있습니다. 그의 팀은 또한 Anoectochilus roxburghii에서 분리한 표준화된 활성 분획을 사용하여 클래스 1 혁신적인 TCM 약물과 건강식품 제제를 개발하고 있습니다. “우리는 이 제품이 가능한 한 빠른 시일 내에 환자에게 전달될 것이라고 확신합니다.” 킨세노사이드 정제가 임상 시험에 들어갈 것이라는 소식을 듣고 Shen Shaorong은 다음과 같이 깊은 흥분을 표현했습니다. "우리는 이 획기적인 사건을 위해 10년을 기다렸습니다."
여러 인터뷰에서 Zhang은 Tu Youyou와 artemisinin을 반복적으로 언급했습니다. "탁월한 의약 화합물은 의료 결과를 변화시킵니다. 아르테미시닌이 주요 글로벌 위협인 말라리아를 제거한 것처럼 하나의 약물이 전체 질병을 근절할 수도 있습니다. 제가 평생 동안 하나 또는 두 개의 새로운 치료법을 개발할 수 있다면 제 경력은 완전한 것으로 간주할 것입니다."
기자: Yang Jiafeng, Tian Qiping, Changjiang Daily
특파원: 왕샤오샤오
편집자 주
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